В начале XIII в. на смену половцам из прикаспийских степей на Русь пришла новая опасность. Монголы, завоевав Среднюю Азию, покорили Северный Иран и прошли на Северный Кавказ. В причерноморских степях они разгромили давних врагов Руси – половцев. Летопись рассказывает:
«…Пришло неслыханное войско, безбожные моавитяне, называемые татарами пришли; Юрий Кончакович не смог им противостоять и бежал, и многие были перебиты до реки Днепра. Татары же повернули назад и пришли в свои вежи».
Половецкий хан Катян бежал в Приднепровье и обратился за помощью к Мстиславу Удалому, княжившему в Галиче. Князь Мстислав, понимая, что нападение монголов на Русь может привести к гибели Русского государства, вместе с князьями киевским, волынским, черниговским и смоленским двинулся в поход против нового врага, на этот раз в союзе с половцами. Галичане и волынцы пришли каждый со своим князем, а затем, соединившись с другими русскими воинами, двинулись вглубь степи.
Вместе с Галицким войском в походе принимали участие и галицкие «выгонцы» — боярские роды Домамиричей и Кормиличичей, изгнанные князем Романом Мстиславовичем в Галицкое Понизье (среднее течение Днестра). Юрий Домамирич и Держикрай Владиславич стояли во главе тех, кто спустился на ладьях по Днестру.
Галицко-Волынская летопись об этом говорит так:
«…Галичане и волынцы пришли каждый со своим князем. А куряне, трубчане и путивльцы, каждый со своим князем, пришли на конях. Изгнанники Галицкие прошли по Днестру и вышли в море, у них была тысяча лодок, вошли в Днепр, поднялись до порогов и стали у реки Хортицы на броде у быстрины. С ними был Юрий Домамирич и Держикрай Владиславич».
Как известно, первое военное столкновение с монголами закончилось для русских князей трагически.
31 мая 1223 г. на р. Калке объединённое войско русичей было разгромлено, монголы гнали остатки русских полков до Днепра ниже Киева, а затем повернули на восток, в Среднее Поволжье. Поражение на Калке ослабило Русь перед завоевателями: после сечи вернулась едва ли десятая часть воинов. Только внутренние неурядицы в монгольском государстве заставили монголов отложить военный поход в глубь Европы.
В начале XIII в. Приднестровье было заселено разными народами.
Хотя в административном отношении эти земли входили в Галицкое княжество, власть князей в этом пограничье была неустойчивой. Кроме древнерусского населения, по данным византийских историков, здесь проживали кочевые тюркоязычные народы (печенеги, торки, половцы), в низовьях Днестровско-Дунайского междуречья кочевали аланы – ираноязычное племя, которое ушло на территорию Болгарии во время монгольского нашествия.
Если первое монгольское нашествие почти не отразилось на жизни народов, населявших Приднестровье и Карпато-Днестровские земли, то последующие походы монголов отбросили Галицкую Русь, а вместе с ней и Приднестровье, далеко назад в своём развитии.
В 1237—1238 гг. хан Бату (Батый) разорил Северо-Восточную Русь. Затем, в 1239 г., разорению подверглась Юго-Западная Русь — были разорены Переяслав и Чернигов.
В декабре 1240 г. Батый взял Киев, прошёл через галицко-волынские земли и вторгся в Венгрию, Польшу и Чехию, где встретил ожесточённый отпор славянских народов.
Дойдя до побережья Адриатики и не сломив сопротивление балканских славян, Батый повернул назад и в 1242 г. вновь появился в Приднестровье, пройдя его в низовьях Днестра.
После монгольского погрома часть Приднестровья вошла в состав Золотой Орды и в конце XIII в. стала родовым юртом темника Ногая, а часть осталась в составе Галицко-Волынского княжества.
В результате монголо-татарского нашествия княжеская власть ослабла. Крупное боярство захватило власть в некоторых землях княжества. Письменные источники подтверждают этот факт со всей очевидностью:
«…Галицкие бояре называли Даниила своим князем, а сами всю землю держали. Доброслав Судьич, внук поп, вокняжился, и грабил землю, и пришёл в Бакоту, и всё Понизье захватил без княжьего повеления. … И был великий мятеж в земле и грабеж от них».
В 1241 г. в Галицкой Руси вспыхнуло крупное восстание, подавленное князем Даниилом. Восстанием была охвачена большая территория от Понизья до Перемышльского Погорья. И всё же самой большой опасностью для Галицкой Руси оставались монголо-татары.
Ища помощи в борьбе против них, Даниил обратился к Папе Римскому. Не получив от католического мира помощи, Даниил в 1246 г. признал зависимость от Золотой Орды. Но уже в начале 50-х гг. ХIII в. начались столкновения с захватчиками. Хотя освободиться от татар не удалось и на этот раз, Галицкое княжество находилось в меньшей зависимости от Золотой Орды, нежели северо-восточные русские земли.
Нашествие привело к резкому сокращению населения Приднестровья и нанесло серьёзный урон развитию края. И если приднестровские земли, оставшиеся в составе Галицкого княжества, стали довольно быстро возрождаться (к концу XIII в. было в значительной степени восстановлено политическое и культурное влияние древнерусского этноса, возродилось сельское хозяйство), то в землях, подвластных татаро-монголам, всего этого не было.
В начале XIV в. усилившееся Литовское княжество начало свою экспансию на Русь. Под постоянным давлением со стороны польских и литовских сил Галицкое княжество распалось. В 1362 г.
Подолию (Галицкие земли по левому берегу Днестра) захватил Великий Князь Литовский Ольгерд, закрепив свои приобретения победой у Синих Вод.
Большую часть территории княжества захватила Польша, а Буковину и междуречье Днестра и Прута — Молдавское княжество.
В XV в. земли Приднестровья активно осваивались. Но территория оставалась пограничной, и новые поселения с самого начала несли на себе печать военных опорных пунктов.
В начале века в документах стали упоминаться Рашков (1402 г.) и Тягянякячю (Бендеры) (1408 г.).
Около Рашкова появилась крепость Калагур (Калавур), ставшая на столетие ключом к Приднестровью. Постепенно Рашков приобрёл значение крупного перевалочного торгового центра Приднестровья, связывающего Юго-Восточную Европу и Русские княжества. Из Приднестровья вывозили поташ, дёготь, пшеницу. Здесь сходились торговые пути, под прикрытием крепости развивалось сельское хозяйство и ремёсла.
В 1441 г. из состава Золотой Орды выделилось, а в 70-х гг. стало вассалом Турции Крымское ханство. Участились набеги татар на Приднестровье. В это время Польша и Литва начали войну за владение Западной Подолией и Брацлавщиной. В результате почти 10-летней войны Восточная Подолия (Брацлавщина), а вместе с ней и Приднестровье перешли к литовскому князю Свидригайло и были присоединены к Киевскому княжеству.
Безусловно, отрицательную роль для развития Приднестровья сыграл захват турками в 1484 г. Белгорода-на-Днестре (Ак-Либо).